肿瘤免疫疗法黑马突现 投资价值或大于药物

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肿瘤免疫治疗的突然投资价值大于药物

核心提示

资本的注入是由于肿瘤免疫治疗的市场前景。瑞银集团在去年年中的一份研究报告中预测，肿瘤免疫疗法有望带来超过250亿美元的市场机会或肿瘤治疗领域的下一个金矿。细胞免疫疗法在中国仍以“第三种医学技术”的名义进行。随着监管的成熟，细胞疗法行业将进入良性快速发展时期，甚至可能出现以药物形式获得批准的产品。

我们的记者陆羽

实习记者王子月北京报道

清华大学有望在恶性肿瘤的免疫治疗方面取得突破。

2015年5月初，清华大学医学中心张明辉团队开发的肿瘤免疫治疗技术进入临床一期的最后阶段，初步检测结果显示，接受治疗一年以上的患者有70%以上明显好转。

“在接受细胞治疗一年以上的患者中，13例复发和转移癌患者中有10例出现了明显的影像学改变(缩小)，同时他们的生活质量也有所改善。”张明辉告诉《21世纪经济报道》。

张明辉采用的细胞免疫治疗技术被称为手术、放疗、化疗后的第四种治疗方法:采集患者自身的免疫细胞，体外培养扩增，再注入患者体内，杀死癌细胞和病原体，激活人体免疫力，从而预防肿瘤复发和转移，在一定程度上解决了放疗、化疗后免疫力差、生活质量下降的弊端。

细胞免疫疗法已逐渐成为一种成熟的医学技术，也是世界癌症治疗的新趋势。2006年，日本厚生劳动省将其列为常规疗法；在2010年，普罗旺斯被美国的dendreon用来治疗前列腺癌，每隔一年被列入联邦医疗保险；同年，加拿大免疫学家因发现树突状细胞可以诱导获得性免疫反应而获得诺贝尔医学奖。

到目前为止，世界上最流行的免疫治疗技术被称为cart，其原理是通过修饰的T细胞发现并杀死癌细胞。根据已发表的小规模临床资料，对于其他治疗失败的B细胞淋巴瘤患者，cart治疗的完全缓解率可达60%，但其副作用是攻击具有相同肿瘤抗原的正常B细胞，可能导致免疫球蛋白缺乏。然而，在其他实体瘤的cart治疗方面没有突破。

与国际“主流”cart疗法不同，张明辉团队的免疫疗法被称为nkt，它具有杀死肿瘤细胞和避免攻击正常细胞的优势。事实上，cart和nkt的最大区别在于CART试图找到一个精确的攻击目标，而NKT则采取不同的方法来有效控制大多数实体瘤。

“就目前的肿瘤学和免疫学理论而言，对于大多数肿瘤来说，很难找到肿瘤的精确靶点，而且免疫系统确实能够区分正常细胞和癌细胞。nkt细胞可能是免疫系统识别肿瘤的重要组成部分。至于它如何识别肿瘤，在“黑匣子”里发生了什么，我们目前还不能研究清楚。”张明辉说，在他看来，通过免疫疗法结合传统手段，癌症有望从恶性致死性疾病转变为患者可以长期存活的慢性疾病。

由于这项技术的独创性和先进性，2010年，张明辉团队的nkt免疫疗法获得了国家“十二五”基金的特别支持。自2010年以来，已经招募了60多名患有晚期癌症的志愿者，其安全性和有效性已初步显现，有望推进到更大规模的临床研究。

资本的注入是由于肿瘤免疫治疗的市场前景。瑞银集团在去年年中的一份研究报告中预测，肿瘤免疫疗法有望带来超过250亿美元的市场机会或肿瘤治疗领域的下一个金矿。

虽然免疫疗法是一种技术，而不是一种药物，它不适合大规模生产和销售药物的商业模式，但它也可以通过授权使用得到奖励。

2013年，罗氏向英诺威制药公司支付了高达4.125亿美元的开发和商业化里程碑费用，并获得了两种免疫疗法的全球独家授权；国内a股上市公司香雪药业(300147，古巴)和耀基扑克(002605，古巴)也通过合作介入细胞免疫治疗领域。此外，通用电气和其他国际巨头已经将免疫疗法中使用的试剂和设备列为重点开发项目。

细胞免疫疗法在中国仍以“第三种医学技术”的名义进行。随着监管的成熟，细胞疗法行业将进入良性快速发展时期，甚至可能出现以药物形式获得批准的产品。

就目前的情况而言，免疫疗法和化学药物有很大的不同。一旦有了突破，就有可能进入绿色审批通道。

免疫疗法需要另一种方式？

21世纪经济报道(以下简称“21世纪”):近日，清华大学举办了“2015精密医学论坛”。在精密医学领域，肿瘤的精密治疗占有重要地位。您如何评价肿瘤治疗精密医学的国际方向？

张明辉:目前，大规模测序和分子生物学技术的进步使一些单基因遗传病(如血友病)的治疗充满希望。众所周知，肿瘤是由许多基因突变引起的，肿瘤的许多生物学特性我们并不清楚。因此，对于大多数肿瘤的免疫治疗，很难找到特定的肿瘤抗原并实现精确的治疗。

21世纪:免疫疗法不是治疗肿瘤的正确方向吗？国际流行的推车疗法进展如何？

张明辉:免疫系统对肿瘤的防御是全方位的，通过免疫疗法控制肿瘤是最有希望的方向。

Cart治疗B细胞淋巴瘤有很好的初步效果，但其副作用是正常B细胞和肿瘤细胞被清除，短期内效果不明显。从理论上讲，如果被修饰的T细胞在体内继续存在或失去控制，将导致人类B细胞的丢失和随后的免疫球蛋白缺乏。因此，对于cart细胞，仍有许多技术需要进一步改进，如有效控制其存活时间和体内扩增数。

从这个例子来看，肿瘤治疗的准确性是不容易达到的。国际主流趋势一直在寻找肿瘤的特定靶点，但几十年来一直没有找到。事实上，免疫系统是复杂的，肿瘤更复杂，而且不容易找到精确的目标。因此，免疫治疗需要在理论上有所突破，从不同的角度思考，寻找另一种方法。

Nkt免疫疗法适应高发病率肿瘤

21世纪:难道你不需要在免疫疗法中寻找“敌人”吗？

张明辉:免疫系统是复杂的，肿瘤是“人民内部的矛盾”。肿瘤的形成既有遗传问题，也有免疫系统的漏洞。在癌症免疫治疗中发现敌人并摧毁他们的想法可能是有偏见的。更重要的是找到免疫系统的漏洞，堵塞它，控制肿瘤，而不是简单地消除它。从我的研究和经验来看，免疫系统对肿瘤的控制还远远没有被目前的理论清楚地解释。一种创新的技术和药物，其机制可能暂时无法解释清楚，可以被视为一个黑匣子，暂时还不清楚里面发生了什么，但主要取决于结果。只要我确信这项技术是安全有效的，而且不会给病人带来什么痛苦，这就是一个好方法。

医学上有很多这样的例子。例如，青霉素的发现和应用已经在临床上使用了许多年，但其作用机制仅在30年后才被研究。免疫学史上也有许多例子，如疫苗和抗毒素的应用。

21世纪:你使用的免疫疗法叫什么名字？效果如何？

张明辉:这叫做nkt细胞疗法。nkt这个名字出现在20年前，但是这个领域的研究一直很薄弱，主要是因为人体内这个细胞的含量很少，在免疫系统中只占1%，而且有很多亚类。nkt的体外扩增是一个相对较高的技术门槛，但在突破这个技术门槛后，我们的基础研究和应用取得了快速突破。

2013年，清华大学与解放军总医院合作开展临床试验。去年，总结了13名接受治疗超过一年的患者。其中10例患者影像学有明显改善。评估标准还包括生活质量和免疫变化。初步结果令人兴奋。到目前为止，已经招募了60多名志愿者。随着病例数的增加，疗效评价将更加客观。

21世纪:nkt技术在癌症治疗中的目标是什么？只是明显更好吗？

张明辉:现代医学思维总是希望通过放疗、化疗和手术彻底清除肿瘤细胞，但结果总是不尽人意。肿瘤的转移和复发是临床医学和世界面临的最大难题。

如今，人们对肿瘤治疗的观念已经发生了变化，越来越多的人接受了肿瘤的长期存活，这相当于良性恶性肿瘤和慢性急性疾病。免疫疗法实际上扮演了这个角色。例如，病人与肿瘤一起生活了10年、20年和30年，最后这个人不是因为肿瘤而死的。临床上来说，它已经达到治愈的标准。

21世纪:你的nkt技术是针对特定肿瘤还是无限类型的肿瘤？

张明辉:任何方法都有适应症。由于人体内存在免疫屏障和细胞无法进入的免疫区域，如大脑和腺体，这些区域的肿瘤对免疫治疗不太敏感。理论上，可以尝试免疫细胞可以到达的肿瘤。

目前，我们仍将目标锁定在高发病率且没有很好解决转移和复发的肿瘤，如肺癌、肝癌、胃癌和其他实体瘤。虽然有很好的肺癌靶向药物，但是复发很难控制，对于肝癌和胃癌还没有找到很好的靶向药物。因此，我们期望免疫疗法在这些肿瘤中发挥更好的作用。

投资潜力评估

21世纪:为什么要与传统方法合作？就疗效而言，如何区分传统方法和免疫疗法？

张明辉:癌症治疗必须是综合治疗，就像打仗一样。必须有战略战术设计、先头部队、中国军队和后方部队。传统疗法有它的优点。例如，手术就像深度充电，当手被切断时，99%的肿瘤被切除。光靠药物无法产生如此迅速的效果；当肿瘤转移时，就不能手术了。这时，精确放射治疗的优势就体现出来了。目前的三维适形放射治疗技术，就像一把没有血液的手术刀，可以达到小于1毫米的精度，这对一些特殊部位和危险区域(如大脑)非常有利；化疗也不是没有好处。例如，对于弥漫性非小细胞肺癌，手术和放疗是无用的。化疗或靶向药物能在短时间内迅速消除肿瘤病灶。然而，所有这些传统方法只能在短时间内有效控制肿瘤。理论上，只要一个肿瘤细胞没有被破坏，就有复发的风险。

因此，传统手段是暂时的解决办法，而免疫疗法是永久的解决办法。只有把它们结合起来，我们才能标本兼治。

我们组的大多数患者在传统治疗后无效或复发。传统的治疗方法不能再用了。肿瘤进展迅速，但仍在免疫治疗的控制之下，所以疗效很容易判断。

《21世纪》:nkt技术有什么困难吗？技术门槛是什么？这会带来难以复制的问题吗？

张明辉:nkt治疗技术的门槛非常高。原代细胞的扩增本身是一项非常困难的技术，并且nkt在体内的含量非常小，因此将其扩增至可用于治疗的量甚至更困难。

免疫细胞治疗技术不同于大规模生产的药物，它涉及许多技术控制环节，不能完全自动化。如果这些技术联系得以突破，它们可以被复制，商业化的时机已经成熟。

21世纪:你期望什么时候产生结果？

张明辉:下一次临床试验可能需要大约3年时间，但用不了多久就会看到疗效。

(编辑:王诗龄。如果您有任何意见或建议，请联系王石@ 21京基)